来源：《中国中药杂志》2021,46 (17)

中药新药临床试验报告

安全性分析方面的常见问题

安娜，韩玲^通信作者

(国家药品监督管理局药品审评中心北京 100022)

临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，是支持药物上市有效性和安全性评价的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料。但是，中药临床试验报告安全性分析尚未引起足够的重视，中药复方的随机对照临床试验不太重视有关不良反应的报告。研究发现，国内期刊临床试验报告中的中药安全性内容亟待规范和完善，2005—2010年，《中医杂志》《福建中医药》《成都中医药大学学报》3种期刊分别只有37%（204/550篇）、38%（140/364篇）和38%（29/76篇）对安全性进行了报告，报告率和质量与1984—2004年上述3种期刊的安全性报告相比并没有明显改善。

技术审评过程中常发现，安全性分析是临床试验报告中出现问题频率最高的部分，影响技术审评的共性问题较多，包括报告不完整和分析不充分2个方面，涉及用药程度、不良反应/事件以及实验室检查3个维度，这些问题甚至需多轮补充资料和解释说明方可满足评价的要求，直接影响中药新药审评效率和注册上市的速度。现对2015—2020年批准上市的中药创新药在审评中发现的安全性分析方面的常见问题进行讨论，以期提高中药新药安全性数据分析的质量，提高中药研发和报告质量。

1临床试验报告的要求

临床试验报告的要求主要有文献报告标准和监管标准，虽然不同的标准有所侧重，但对安全性报告和分析的要求有相通之处。

2017年6月27日美国《内科学年鉴》全文刊出的《中药复方临床随机对照试验报告规范2017：CONSORT声明的扩展、说明与详述》（以下简称中药复方CONSORT2017声明）是中国学者牵头制定的首个中医药临床试验报告国际规范，安全性报告方面，主要关注各组出现的严重危害或意外效应，建议作者应首先说明该中药复方有无任何已知或可疑的不良反应，并以中医理论、生物医学或两者同时解释；其次，其安全性评估应为其中一项结局测量指标；第三，应说明安全性评估具体方法、选择依据及参考资料；第四，所有不良事件的细节(如发生时间、次数或频率、严重程度、退出或减少剂量的病例数目等)都应报告；如没有发生任何不良事件，作者应在文章中声明“没有任何不良事件报告”；最后，当不良事件存在时，应解释不良事件的成因或潜在诱因。

中药新药临床试验报告的安全性分析方面，监管机构现阶段关注受试者用药的程度（试验药物的剂量、用药持续时间、受试者人数）；其次，应描述较为常见的不良事件和实验室指标改变，对其进行合理地分类及组间比较，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）；最后，应描述严重的不良事件和其他重要的不良事件；此外，注意分析受试药品的可能的高风险人群，阐述安全性问题对受试药品临床广泛应用的可能影响。

2安全性分析存在的问题来源

经统计，国家药品监督管理局自2015年1月1日至2020年12月7日共批准上市许可申请的中药创新药15个，其中中药复方制剂11个，从单一植物中提取得到的提取物制剂2个，原料药2个；口服制剂11个，包括颗粒剂5个，胶囊3个，片剂2个，口服液1个，外用制剂2个，其中软膏1个，凝胶1个。主治病证涉及围绝经期综合征肝肾阴虚证，热哮证，膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证的症状改善，急性气管-支气管炎痰热壅肺证，抽动-秽语综合征及慢性抽动障碍中医辨证属肝亢风动、痰火内扰者，小儿外感风寒化热的轻度急性支气管炎的症状改善，乳腺增生症痰瘀互结、冲任失调证，单纯型流行性感冒轻症辨证属风热犯肺证者，外生殖器及肛周部位尖锐湿疣，2型糖尿病等。

3影响审评的关键问题及发生情况

收集的13个中药新药制剂，书面补充资料通知中包括安全性相关内容的有12个，发补率92.3%，其中涉及分析不充分的品种有12个，涉及报告不完整的品种有9个。

报告不完整方面，发生率最高的为漏报不良事件和实验室检查结果，共5个品种，发生率38.5%，其他尚有未提供详细的实验室检查异常值列表，未提供各中心实验室检查的正常值范围，未按照方案要求提供不良事件的处理措施、随访与结局，未提供严重不良事件的相关证明性资料等问题。

分析不充分方面为共性问题，包括不良事件与药物因果关系分析缺乏专业深度，未说明不同人群的药物暴露量与安全性之间的关系，对实验室检查指标异常者的分析不深入、或解释不科学。

4对关键问题的考虑

从安全性分析内容的角度考虑，关键问题主要涉及用药程度、不良反应/事件以及实验室检查3个层级。安全性数据来源包括针对目标病症开展的关键注册试验，人用经验数据（如有），其他适应症的相关研究（如有）以及上市不良反应监测数据（如有）。建议基于以上数据来源，撰写申报资料的安全性内容，为中药新药说明书的撰写提供参考。

4.1用药程度

用药程度指药物剂量、用药时间、受试者人数，其与安全性风险暴露情况密切相关，明确药物暴露的情况是进行安全性评价的前提。对于存在不同暴露程度的临床试验来说，应针对不同的药物暴露程度分别进行分析。可以将用药剂量和用药时间结合起来表示，如用药至少1个月，某剂量组的受试者有多少，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。

针对不同人群用药程度不同，如临床试验设计不同年龄段儿童和差异化的给药方案，应总结不同人群的药物暴露剂量与不良事件等安全性方面的关系，并进行分析说明。针对部分合并基础治疗和伴随治疗的受试者，在撰写总结报告时，建议区分单药和联合用药的安全性数据，并分析是否导致新的安全风险出现。

4.2不良反应/事件

安全性分析中申请人往往对不良反应/事件的概念理解不到位，亦常出现混淆的情况，导致了大量不良事件的漏报。按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E2A的定义，不良事件指的是任何发生在患者或药物临床研究受试者中的不利事件，并不一定同药物治疗有因果关系；药物不良反应指新药在获得批准前的临床研究中或新适应症批准之前，尤其治疗剂量未建立之前，任何有害和未预期的药品反应(任何剂量)。因此，所有受试者出现的症状、体征以及实验室检查异常等均为不良事件。

建议在方案中对不良反应/事件的定义进行事先明确规定，并加强对研究者的培训，在总结报告中全面、分系统呈现不良事件，说明不良事件的特征，提供所有不良事件的列表，包括人口学特征，不良事件的发生时间、持续时间、具体情况、严重程度、不良事件发生时是否有合并用药、处理措施、结局，重点进行因果关系分析和判断。必要时，按照不良事件发生频率、严重程度和转归（包括停用研究药物、退出研究等）等角度进行分类总结并深度分析。还应评价这些不良事件是否是可监测的或是可恢复的。对于可监测的不良事件，在早期阶段可及时发现并加以控制；对于可恢复者，既包括不需要医疗干预恢复者，也包括需要适当的医疗干预在可接受的时间范围内恢复者，可在发现后及时停药和/或干预。

对于严重不良事件，为便于申请人和审评人员更好的分析与药物的相关性，建议收集和分析研究病历、检查结果等相关证明性资料。

申请人在安全性分析中面临的至关重要但很困难的工作之一是，判定某个单一事件是否为药物不良反应，结合中药实际以及先进监管机构安全性评价的经验，可从以下几方面考虑：①事件是否与常见的单味药材暴露相关；②事件与药物暴露的相关性是否有令人信服的理由来解释；③处方中是否含有已知的与不良事件有因果关系的药味；④当药物重新使用时，不良事件是否再次发生；⑤事件是否与非临床安全性研究结果相一致；⑥根据中医药理论判定相关性，并判断是否为服药后的正常反应。如冀建宛通过研究证实：“用附子、乌头出现暝眩反应后继续用药，维持轻度暝眩反应，痹症在短期内明显好转，疼痛迅速减轻，可以大大缩短疗程。出现暝眩反应后的用药量，经维持这种反应为标准，不及则疗效欠佳，太过则会产生严重中毒反应……一出现暝眩反应，即改少量频服，以便控制，每剂药液一天或两天服完均可。”该种情况被认为是人体服药后起效的正常反应。

此外，由于不良反应术语不规范导致安全性信息难以系统分析的情况屡见不鲜。建议在一个中药新药的整个临床试验中采用统一、标准的不良反应编码惯例或词典(如MedDRA等)，以使发现安全性信号的机会最大化。原则上，建议对标准化后的词条，合并去重，但是，如果申请人对2个词条具有明确的定义区分，且病例AE的临床信息足够支持区分判定时，也可不合并。

4.3实验室检查

未提供各中心实验室检查的正常值范围，或肝脏安全性包含多个指标，仅通过列表汇总说明治疗前正常且治疗后异常及治疗前异常且治疗后异常加重者；未统计分析各组间安全性实验室指标的缺失率及是否存在组间差异等，会造成实验室检查的安全性观测指标报告不完整，难以对药物的安全性进行整体评估。建议在安全性分析报告中附完整的实验室检查异常值清单，对于心电图检查计算机判定结果与临床研究者判定结果不一致时，可考虑在报告中附心电图检查的原始资料，以便审评复核。

分析说明每个指标各随访时点异常值的区间范围，或最大值和最小值，是更能体现中药安全性特点的分析策略，如各指标均没有严重异常值的出现，通过以上分析有利于更直观的反映中药的整体安全性。安全性观测指标的分析至少应包括单个指标的治疗期间总体临床分析，以及同一受试者多个指标异常的整体分析。建议对同一受试者发生心脏、肝脏和肾脏等重要脏器功能的多个指标异常时，采用表格的形式进行梳理，有利于对安全性进行深度分析。需特别关注的是，对于重要脏器功能的多个指标异常者，研究者和申请人应从临床专业角度，以数据为依据，深入、客观、全面分析原因，避免解释说明欠科学的情况。如将肝功能检查天冬氨酸转移酶和谷氨酸氨基转移酶等多项指标异常的原因解释为饮酒，但随访检查结果与饮酒后肝功能的变化特点并不吻合。

肝损伤是中药临床研究中常见的不良事件，也是截至目前导致药物撤市的最常见原因，应高度重视。例如中药复方新药“鲜牛健骨颗粒”在Ⅲ期临床试验过程中连续发生死亡、严重肝损伤的严重不良事件，2008年5月9日原国家食品药品监督管理局迅速发文暂停了该药物的临床试验，并立即组织人员进行调查，结果显示试验组的严重不良事件与药物自身毒性有明显相关性，6月19日该临床试验被终止。因此对肝损伤因果关系进行深入分析十分有必要，一方面，保护受试者安全，另一方面，评估是否与中药相关。应分析与肝损伤相关的潜在信息，至少包括所有相关的实验室检查；基线信息，包括但不限于有相关肝病病史（尤其是肝脏异常或疾病——A、B、C型肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝病），以及已知与肝毒性相关的药味和合并用药，如合并用药说明书中已经记载了相关安全性内容等。需要考虑的其他潜在因素包括血浆凝血酶时间延长（PT）或国际标准化比值（INR）升高可能提升有潜在严重肝损害；既往有肝胆疾病，且表现为ALP升高；既往有可以影响肝脏氧化功能的心血管疾病（缺血性肝病）。

4.4药物警戒信息

自2020年7月1日起施行《研发期间安全性更新报告（DSUR）管理规范（试行）》（以下简称DSUR管理规范）对安全性报告的要求如下：①严重不良反应（SAR）累计汇总表，表中应指明自国际研发诞生日起全部SAR的数量，需按照下列方式分类：系统器官分类（SOC）；不良反应术语；治疗组（如适用）；同时，应对非预期的不良反应术语加以标注；②报告周期内境内死亡受试者列表，表中应至少包括受试者编号、治疗方案（可能仍处于盲态）以及每例受试者死亡的原因；③报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表，无论是否与药物相关；④报告周期内发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现总结表；⑤下一报告周期内总体研究计划概要。

按照2020年9月27日新发布的《中药注册分类及申报资料要求》的要求，在申报资料“（一）行政文件和药品信息”中应报告药物警戒与风险管理的内容。如DSUR的情况和研发期间发生的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）的快速报告情况等；在临床研究资料的中医药理论部分应进行处方安全性分析，临床试验计划与方案中应有安全性数据相关的关键标准操作规程，并进行临床价值评估。并对安全性更新报告中需关注的安全性风险：SAE、可疑非预期的严重不良反应、非临床研究发现的重大安全性风险等进行整体安全性评估，提高分析质量。

5讨论与展望

虽然相比于化学药品，中药具有相对较高的安全性。但是，古代医家已客观地看到不同条件下中药的安全性有所差异，包括人体状况、用药剂量与时间、中药的配伍等，认为中药若用之失当，则危及生命。因此需关注中药安全性。此外，安全性评价是临床试验报告和上市许可申请审评审批的重要内容，为说明书[不良反应][禁忌][注意事项]等相关内容的撰写提供数据支持，应高度重视对中药安全性数据的分析，并以安全性分析要点为抓手，完善临床试验的过程管理，提高质控水平，加快中药新药研发和注册进程。